Atenção: Este texto contém spoilers.
O filme inicia com a ascensão de uma nova ameaça na Rússia: Ivan Vanko, filho de um antigo parceiro de Howard Stark, que constrói seu próprio Reator Arc para se vingar do legado da família Stark, culpando-os pela miséria de seu pai. Enquanto isso, Tony Stark vive o auge de sua popularidade, mas esconde um segredo sombrio: o paládio que alimenta o reator em seu peito está envenenando seu sangue lentamente. Acreditando estar com os dias contados, Tony exibe um comportamento errático, nomeia Pepper Potts como CEO de sua empresa e contrata a misteriosa Natalie Rushman, que mais tarde se revela ser a espiã Viúva Negra, enviada por Nick Fury para monitorá-lo.
A tensão aumenta quando Vanko ataca Tony durante uma corrida em Mônaco. Embora derrotado, o ataque prova que a tecnologia Stark pode ser replicada, o que leva o rival Justin Hammer a libertar Vanko da prisão para criar um exército de robôs. Paralelamente, a relação de Tony com seu melhor amigo, James Rhodes, colapsa após uma festa desastrosa. Rhodey confisca uma das armaduras e a entrega aos militares, assumindo o manto de Máquina de Combate sob a supervisão do governo.
O ponto de virada ocorre quando Nick Fury intervém, entregando a Tony arquivos antigos de seu pai. Tony descobre que Howard Stark havia deixado o projeto de um novo elemento químico capaz de substituir o paládio, mas que a tecnologia da época não permitia sua criação. Utilizando um acelerador de partículas em sua própria garagem, Tony sintetiza o novo elemento, curando seu envenenamento e criando uma nova armadura muito mais poderosa.
No clímax na Stark Expo, Vanko hackeia os robôs de Hammer e a armadura de Rhodey, iniciando um ataque coordenado contra Tony. Com a ajuda da Viúva Negra, que retoma o controle dos sistemas, Homem de Ferro e Máquina de Combate unem forças para derrotar o exército de drones e o próprio Vanko em um confronto final explosivo. Ao fim, Tony é aceito como consultor da Iniciativa Vingadores, enquanto a cena pós-créditos revela o martelo de Thor no deserto, conectando os eventos ao futuro do universo Marvel.